Marqueurs génétiques et dépistage

La découverte, il y a trente ans, des associations entre les gènes du systéme majeur d'histocompatibilité HLA et ceux de nombreuses maladies, a ouvert la voie à la notion de "médecine génétique prédictive" (...) Pr Grégoire Moutel
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Marqueurs génétiques et dépistage

Incidence sur la vie des patients et l’évolution de la pratique médicale

Introduction

 La découverte, il y a 30 ans, des associations entre les gènes du système majeur d’histocompatibilité HLA et ceux de nombreuses maladies, a ouvert la voie à la notion de “médecine génétique prédictive“. Depuis, ce concept s’est étendu et son impact en pratique médicale est maintenant, grâce au développement spectaculaire de nos connaissances sur le génome humain, à l’ordre du jour dans de nombreuses spécialités médicales, particulièrement dans le domaine de la prévention du risque cardiovasculaire et métabolique, qui constitue un enjeu majeur de santé publique. Il est nécessaire aujourd’hui de souligner les  avantages que l’on peut attendre de cette évolution, mais, aussi, d’insister sur les méfaits psychologiques et sociaux qu’elle peut entrainer.

 Classiquement, la médecine poursuit 2 objectifs : d’une part, guérir ou pallier une maladie déclarée , d’autre part, prévenir son apparition. Dans ce dernier cas, la médecine prédictive vise à dépister des traits dont les patients sont porteurs pour empêcher ou retarder l’apparition d’une maladie. Préalable à l’action curative, la prévention offre théoriquement plusieurs avantages : elle n’implique pas la sortie du sujet de la vie active et elle tend à réduire les coûts de santé en éliminant la maladie ou en diminuant sa gravité. Le pacte international relatif aux droits économiques, sociaux et culturels reconnaît  “le droit pour toute personne de jouir du meilleur état de santé qu’elle soit capable d’atteindre”. Il prévoit que les États signataires doivent prendre les mesures nécessaires pour assurer l’amélioration de la prophylaxie, du dépistage des maladies, et le progrès de la prévention et des traitements.

Intérêt de la médecine prédictive

La médecine prédictive dans le domaine vasculaire s’adresse, par définition, aux individus sains ou apparemment sains, chez lesquels on recherche le ou les “défauts” génétiques leur conférant une certaine susceptibilité à développer une maladie. Ainsi, la médecine prédictive exclut les maladies déjà déclenchées mais par contre peut détecter dès le plus jeune âge une prédisposition à une maladie. La maladie prédite pourra se développer parfois bien des années plus tard, mais sans aucun élément de certitude. En effet la survenue d’une pathologie vasculaire est la résultante incertaine d’un puzzle polyfactoriel. Au delà de la génétique, il fait interagir plusieurs éléments comme l’hypertension, le diabète, l’obésité, les dyslipidémies qui eux même interagissent avec des éléments environnementaux comme l’activité physique, l’alimentation, le suivi médical et qui débouchent ou non, suivant l’assemblage de ces éléments, sur une pathologie vasculaire. L’exploration de la prédisposition génétique a donc franchi des étapes décisives et l’ensemble de ces marqueurs constituent de nouveaux outils à intégrer à la pratique médicale.

On pressent bien que la médecine prédictive aura une influence directe sur la pratique de la médecine quotidienne. Elle devrait, à la longue, changer la nature de la consultation médicale : le médecin du XXIe siècle deviendra, progressivement, un conseiller. Il aidera ses “patients sains” à le rester, et à gérer à long terme leur capital santé, comme on conseille la gestion d’un portefeuille.

Cette surveillance attentive devrait permettre d’atteindre un des vieux rêves de l’humanité, la “rectangularisation” de la courbe de survie, c’est‑à‑dire, l’aspect pratiquement rectangulaire de la courbe de survie des hommes de l’an 2050, tout au moins dans nos pays “sur‑riches”. Une courbe qui traduit une vie longue, et qui se termine brusquement, vers 100 / 120 ans, par mort naturelle.

Il convient néanmoins de souligner que la médecine prédictive ne repose pas sur des certitudes mais est une médecine probabiliste reposant plus sur une approche statistique que sur des certitudes. Il s’agit donc d’une médecine qui prend en compte sur la mesure du risque encouru et qui, en fonction de ce risque, propose aux patients des recommandations en termes de mode de vie et de suivi médical. Ainsi, contrairement à la médecine préventive, entendue au sens traditionnel du terme, la médecine prédictive est  individuelle et personnalisée. Il est intéressant de constater que, dans l’ordre historique, c’est‑à‑dire chronologique, la médecine, de curative, est devenue préventive, et maintenant prédictive, alors que, désormais dans la pratique médicale elle doit suivre le chemin inverse: la prédiction précède la prévention, qui, elle‑même, précède la cure. La médecine prédictive est donc une médecine d’alerte. Elle alerte un individu sain sur ses fragilités, et lui permet, ainsi, de se prémunir par des soins appropriés, de suivre une hygiène de vie et d’alimentation adéquate, de choisir un métier conforme à ses aptitudes physiques, et l’incite à effectuer, périodiquement, des tests de dépistage, dès les premiers symptômes, afin d’être en mesure d’appliquer, dès le début, les mesures curatives nécessaires.

Rôle actuel et futur  des marqueurs génétiques en prédiction

Le développement de la médecine prédictive peut constituer une réponse appropriée et l’avènement de la génétique peut apparaître comme un nouvel outil d’une politique de prévention et d’amélioration de la santé. L’étude du génome rend possible l’évaluation individuelle de nouveaux marqueurs de risques pathologiques en fonction desquels la médecine tentera de prévenir l’apparition de la pathologie. Mais nous sommes bien loin de connaitre la kyrielle de gènes dont l’action conjuguée, chez un même individu, pourrait conduire à la maladie.

Il convient néanmoins de garder une attitude de prudence en ce qui concerne la place des marqueurs génétiques dans l’approche préventive. En effet, aujourd’hui, il importe de souligner qu’il persiste une forte incertitude sur leur prééminence: soit ils permettront l’amélioration considérable de la prédiction, soit ils n’auront qu’un effet limité sur cette dernière en raison du caractère redondant et éventuellement moins puissant par rapport aux autres facteurs de risque traditionnels.

Les enjeux éthiques

            Prise en compte des limites et des dérives éventuelles

Comme le souligne J. Bernard, l’outil génétique renforce la tentation qui a toujours été celle de la science de classer les hommes à partir de critères biologiques. L’approche génétique prédictive induit, comme nous l’avons exposé ci dessus, également des attitudes médicales qui visent à influer sur la vie des patients. Ainsi un patient présentant des éléments génétiques de risques macroangiopathiques sera plus particulièrement incité à mettre en œuvre des mesures préventives de diététique, d’activité physique ou de sevrage tabagique. L’action de dépistage génétique n’est donc pas neutre, en ce qu’elle induit également des comportements. Par ailleurs, si l’utilisation de données génétiques prédictives sous-tend une démarche médicale positive visant au bien-être des individus, elle peut néanmoins renfermer des risques de stigmatisation de certains individus, avec une éventuelle remise en cause de droits fondamentaux (égalité d’accès à un travail, degré variable de facturation d’assurance santé ou de mutuelle complémentaire…). L’outil génétique peut donc exposer des individus à des dérives néfastes dès lors que son utilisation serait déviée de son but médical pour des raisons sociales, professionnelles, ou économiques.

A titre d’exemple, pour l’évaluation du risque assurantiel d’un individu, les compagnies d’assurance européennes se sont engagées, à travers un moratoire, à ne pas recourir aux informations génétiques avant d’établir un contrat pour leur client. Dans ce domaine, l’utilisation des données génétiques reste un élément de débat, dans la perspective d’un texte de loi, qui serait discuté en 1999. Dans le domaine de la médecine du travail, la place des marqueurs prédictifs est également discutée, dès lors qu’ils peuvent, d’un coté, favoriser la protection des individus, mais également, face à des éléments de risque jugés trop importants, avoir une influence sur l’attribution de certains postes et, par là même, sur une embauche ou une évolution de carrière.

Au niveau médical, il convient de souligner que “l’étiquetage” des patients génétiquement “à risque” au niveau individuel n’est acceptable que si deux conditions sont remplies: qu’il existe des moyens efficaces de réduire le surcroit de risque dépisté et que cette diminution du risque (soit l’augmentation du bénéfice préventif) ne s’accompagne pas de dérives liées à un mauvais usage des marqueurs.

            Trois niveaux d’implication

Les enjeux éthiques posés par la médecine prédictive ne doivent donc pas être occultés. Ils se posent à trois niveaux:

  • premier niveau : l’individu lui‑même. Le respect de son autonomie, c’est‑à dire de sa liberté de choisir d’effectuer les tests de dépistage, doit être total. Sa décision doit être prise après une information complète, et compréhensible, des implications qu’elle comporte. Bien sûr, en cas d’incapacité, les parents et les tuteurs prendront la décision. L’autonomie individuelle implique, également le choix de connaître, ou de ne pas connaître, le résultat des tests. Par ailleurs, le risque peut être de développer, surtout chez les individus les plus fragiles, un état permanent d’anxiété. C’est pourquoi les patients doivent pouvoir être psychologiquement pris en charge.
  • deuxième niveau : l’individu dans son tissu familial. Si le dépistage d’un gène délétère nécessite de tester la famille, celle‑ci doit donner son accord, après information la plus complète possible. Si ce dépistage peut avoir une incidence sur la vie du groupe familial du patient (incidence des tests génétiques sur la révélation des modes de filiation et de parentalité, droit de ne pas informer les enfants sur des éléments pathologiques pouvant les perturber, droit au secret entre les membres de la famille) , ces éléments doivent être pris en compte dans l’information offerte préalablement aux patients dans la démarche du consentement.
  • troisième niveau : vis‑à‑vis de la société tout entière, les précautions ne sont pas les moindres. La confidentialité des résultats génétiques doit être stricte. On peut craindre, en effet, qu’un employeur puisse en profiter pour ne pas envisager d’embaucher, voire, pour licencier, un individu porteur d’un défaut génétique ou, un assureur, pour augmenter la prime d’assurance remettant en cause le principe d’universalité et d’égalité de la protection sociale.

           

Deux fondements à respecter

Ainsi, dans le cadre de la pratique médicale nous devons, de plus, avoir à l’esprit en permanence que, même si la finalité médicale de l’utilisation des marqueurs génétiques est primitivement respectée, il peut survenir, comme nous l’évoquions, des détournements d’utilisation aux conséquences discriminatoires. La mise en œuvre des tests génétiques et l’exploitation des informations qu’ils véhiculent imposent donc des règles éthiques qui répondent à deux fondements:

  • concilier la protection des personnes, celle de leur intégrité, de leur vie privée, de leur vie professionnelle et de leur protection sociale  avec les choix médicaux et de recherche,
  • s’assurer de la totale sécurité de la confidentialité des données.

Conclusion: Un changement de nature de la pratique médicale

Certes, aujourd’hui, alors qu’elle ne fait que se mettre en place, la médecine prédictive rencontre encore bien des obstacles et des limitations. Elle n’est que probabilité, et est souvent difficile à chiffrer, surtout dans le cas des maladies polygéniques, et même des maladies monogéniques de pénétrance variable. Par ailleurs la démarche thérapeutique va être influencée: en effet on pourra être conduit, du fait qu’il est porteur de risque génétique,  à traiter un patient sain plus précocement, et suivant de nouvelles normes, pour d’autres facteurs de risque tels l’hypertension, les dyslipidémies, pour lesquels de nouvelles normes, adaptées à son profil de risque génétique pourront être établies. Cependant, aujourd’hui, ces normes ne sont pas définies et validées. Par ailleurs se pose la question, d’ordre éthique, de savoir si la société peut accepter de traiter des sujets sains dans une visée de prévention incertaine au plan scientifique, et pouvant avoir une incidence économique qui reste à évaluer tant au niveau du coût des tests que des éventuels traitements et de la prise en charge médicale qui en découlent.

La connaissance génétique peut nous amener à changer nos systèmes de référence, de civilisation et de pensée, face aux fondements de la vie (médecine prédictive, fragilité de l’être humain, définition de la maladie, acceptation du handicap). Il faut donc, lors de la mise en œuvre de l’outil génétique,  arriver à déterminer le chemin entre des dérives toujours redoutées, des peurs collectives, et la nécessité d’avancées technologiques bénéfiques à la santé de la population. Pour éviter une utilisation prématurée ou abusive des tests prédictifs, le Comité national d’éthique a émis une recommandation importante: la constitution de groupes comprenant des généticiens et des spécialistes de chacune des grandes disciplines médicales (maladies cardiovasculaires, neurologiques, cancérologiques, par exemple), des spécialistes de santé publique et des personnalités du monde social qui veilleraient à l’opportunité de la mise en œuvre d’un test prédictif pour une maladie donnée, à la qualité de sa réalisation et aux problèmes éthiques soulevés. Sans une évaluation préalable et un suivi attentif des conséquences de sa mise en place, la diffusion anarchique du dépistage génétique ne saurait répondre à des principes d’acceptation sociale.

           


           Pr Grégoire MOUTEL

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